Cele mai eficiente arzătoare de grăsimi

Receptorii alfa vs beta

Cunoașteți sindromul anti-zbor? Toată lumea se confruntă cu acest lucru. Acesta este răspunsul nostru fiziologic la experiențe stresante sau înfricoșătoare. Nu vă întrebați cum putem reacționa în situații stresante? Acest sindrom de luptă sau fugă este reglementat de receptorii adrenergici din corpul nostru. Receptorii adrenergici sunt un tip de proteine ​​sensibile la neurotransmițătorii corpului nostru, norepinefrină și adrenalină. Receptorii adrenergici ne ajută să ne reglăm răspunsurile la anumite stimulente. Acești receptori sunt de două tipuri principale: receptori alfa și receptori beta.

Putem găsi receptori alfa în regiunea postsinaptică a contactelor neuroefective simpatice ale organelor noastre. Receptorii alfa sunt de două tipuri principale: alfa 1 și alfa 2. Acești receptori alfa joacă un rol foarte important. De obicei, receptorii alfa au un impact mare asupra sistemelor corpului nostru. În ceea ce privește mușchii noștri vasculari, receptorii alfa pot constrânge vasele pielii și ale mușchilor scheletici. În afară de aceasta, receptorii alfa sunt responsabili și pentru îngustarea articulațiilor. Deoarece mediază vasoconstricția, poate ajuta la reglarea tensiunii arteriale..

Receptorii alfa controlează, de asemenea, inhibarea plexului myenteric al sistemului nostru gastro-intestinal. În ceea ce privește sistemul nostru genito-urinar, acesta reglează contracția uterului femeilor însărcinate. Este, de asemenea, unul dintre factorii care reglează penisul și ejacularea veziculară seminală la bărbați. În ceea ce privește pielea noastră, receptorii alfa ne reglează contracțiile musculare și contracțiile glandelor apocrine. În ceea ce privește procesele noastre metabolice, receptorii alfa sunt responsabili de gluconeogeneză și glicogenoliză. Cu alte cuvinte, receptorii alfa servesc drept mediatori ai corpului atunci când stimulează celule efectoare multiple..

La fel ca receptorii alfa, receptorii beta sunt localizați postsinaptic pe tranzițiile neuroefective simpatice ale organelor noastre. În special, receptorii beta se găsesc în mușchii involuntari netezi, care includ inima, căile respiratorii, vasele de sânge, uterul și chiar țesutul adipos. În timp ce receptorii alfa sunt concepuți pentru a stimula celulele efectoare, receptorii beta sunt concepuți pentru a relaxa celulele efectoare. Există trei tipuri principale de receptori beta: beta 1, beta 2 și beta 3. Când receptorii beta sunt activi, relaxarea musculară. Cu toate acestea, când vine vorba de inima noastră, receptorii beta o stimulează să bată mai repede. Dacă receptorii alfa determină contractarea uterului la femeile însărcinate, receptorii beta cresc dilatarea vaselor de sânge din uter și dilată căile respiratorii; deci relaxarea peretelui uterin.

În plus, receptorii beta acționează în sens opus față de ceea ce fac receptorii alfa. Receptorii alfa pot provoca iritații și constricții; întrucât receptorii beta pot induce relaxare și dilatare. Aceste procese ale corpului devin răspunsurile noastre locale la factorii de stres speciali atunci când ne confruntăm cu fenomenul de luptă și zbor..

Receptorii adrenergici sunt de două tipuri principale: receptorii alfa și beta. Ambii receptori ajută la reglarea răspunsului nostru de luptă și fugă atunci când suntem expuși anumitor factori de stres..

Receptorii alfa și receptorii beta sunt localizați postnal la joncțiunile simpatice ale mai multor organe. Puteți găsi acești receptori în inimă, vase de sânge, căi respiratorii, uter, țesut adipos și multe alte zone..

Există două tipuri principale de receptori alfa: alfa 1 și alfa 2. Există trei tipuri principale de receptori beta: beta 1, beta 2 și beta 3.

Receptorii alfa sunt implicați în principal în stimularea celulelor efectoare și îngustarea vaselor de sânge. Pe de altă parte, receptorii beta sunt implicați în principal în relaxarea celulelor efectoare și dilatarea vaselor de sânge..

Deși receptorii beta reglează funcțiile de relaxare ale corpului nostru, atunci când este implicat organul inimii, ele ne fac să bată inima mai repede și mai tare..

Receptorii alfa și beta

Efectele biologice ale adrenalinei și norepinefrinei se realizează prin intermediul a nouă receptori adrenergici diferiți (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3). În prezent, doar clasificarea în receptori α1-, α2-, β1- și β2 are o importanță clinică. Agoniștii adrenoceptorilor sunt utilizați pentru diferite indicații.

a) Efect asupra musculaturii netede. Efectul opus al mușchilor ne-netezi asupra activării receptorilor α- și β-adrenergici se datorează diferenței de transmitere a semnalului. Stimularea receptorilor α1 duce la activarea fosfolipazei C prin proteinele G.q / 11, urmată de producerea unui mesager intracelular inozitol trifosfat (IP3) și o creștere a eliberării intracelulare de Ca 2+.

Împreună cu proteina calmodulină, Ca 2+ activează miozina lanțului ușor kinazic, ceea ce duce la o creștere a tonusului mușchiului neted datorită fosforilării proteinei contractile miozină (vasoconstricție). Receptorii α2-adrenergici pot provoca, de asemenea, contracția celulelor musculare netede prin activarea fosfolipazei C prin subunitățile βγ ale proteinelor Geu.

AMPc inhibă activarea kinazei lanțului ușor miozină. Cu ajutorul proteinelor stimulatoare G (Gs) Receptorii β2 determină o creștere a producției de AMPc (vasodilatație).

Inhibarea suplimentară a kinazei lanțului ușor miozinic duce la relaxarea celulelor musculare netede.

b) Vasoconstricție și vasodilatație. Vasoconstricția cu administrare locală de α-simpatomimetice poate fi utilizată pentru anestezia infiltrației sau pentru ameliorarea congestiei nazale (nafazolină, tetrahidrozolină, xilometazolină).

Administrarea sistemică de epinefrină este importantă pentru creșterea tensiunii arteriale în ameliorarea șocului anafilactic și a stopului cardiac. Antagoniștii receptorilor Α1-adrenergici sunt utilizați în tratamentul hipertensiunii și a hiperplaziei benigne de prostată.

c) Bronhodilatarea. Bronhodilatația ca urmare a stimulării receptorilor β2-adrenergici ocupă un loc major în tratamentul astmului bronșic și a bolii pulmonare obstructive cronice. În acest scop, β2-agoniștii sunt de obicei administrați inflaționist; sunt preferate medicamentele cu biodisponibilitate orală scăzută și cu risc scăzut de reacții adverse sistemice (fenoterol, salbutamol, terbutalină).

d) Acțiunea tocolitică. Efectul relaxant asupra miometrului agoniștilor receptorilor β2-adrenergici, cum ar fi fenoterolul, poate fi utilizat pentru a preveni nașterea prematură. β2-vasodilatația la mamă cu o scădere inevitabilă a tensiunii arteriale sistemice determină tahicardie reflexă, care este, de asemenea, parțial legată de efectul β1-stimulator al acestor medicamente. Stimularea mai lungă a receptorilor β2 cu agenți tocolitici duce la o scădere a eficacității acestora, în timp ce este necesară creșterea dozei (desensibilizarea receptorilor).

e) Stimularea activității cardiace. Când receptorii β sunt stimulați și, în consecință, formarea AMPc, catecolaminele îmbunătățesc toate funcțiile cardiace, inclusiv volumul accident vascular cerebral (efect inotrop pozitiv), rata de contracție a cardiomiocitelor, frecvența impulsurilor generate de nodul sinoatrial (efect cronotrop pozitiv), rata de conducere (dromotropic efectul) și excitabilitatea (efectul batmotropic).

În fibrele stimulatoarelor cardiace, se activează canalele dependente de AMPc (canale stimulatoare cardiace), ceea ce duce la o accelerare a depolarizării diastolice și la o realizare mai rapidă a pragului de excitație pentru potențialul de acțiune. AMPc activează protein kinaza A, care fosforilează diverse proteine ​​purtătoare de Ca2+.

Acest mecanism accelerează contracția cardiomiocitelor datorită intrării unei cantități mai mari de Ca 2+ în celulă din spațiul extracelular prin canalele Ca 2+ de tip L și crește eliberarea Ca 2+ din reticulul sarcoplasmatic (prin intermediul receptorilor de ryanodină, RyR). Relaxarea accelerată a cardiomiocitelor are loc ca urmare a fosforilării troponinei și fosfolambanului (o scădere a efectului inhibitor al Ca 2+ -ATPase).

În insuficiența cardiacă acută sau stopul cardiac, β-simpatomimeticele sunt utilizate ca tratament de urgență cu acțiune scurtă. Nu sunt indicate pentru insuficiența cardiacă cronică..

f) Efecte metabolice. Receptorii β1 prin AMPc și receptorii α1 prin căile metabolice de semnalizare Gq / 11 accelerează conversia glicogenului în glucoză (glicogenoliză) (A) atât în ​​ficat, cât și în mușchii scheletici. Din ficat, glucoza este eliberată în sânge. În țesutul adipos, trigliceridele sunt hidrolizate în acizi grași [lipoliza mediată de receptorii β2 și β3), care apoi intră în sânge.

g) Scăderea sensibilității receptorilor. Stimularea agonistă pe termen lung activează procesele celulare ducând la o scădere a semnalului de la receptori (desensibilizare). La câteva secunde după activarea receptorului, kinazele (protein kinaza A, protein kinazele asociate cu proteinele G, GPCR) sunt stimulate. Acestea fosforilează regiunile intracelulare ale receptorilor, ceea ce duce la separarea receptorului și proteinei G.

Receptorii fosforilați sunt recunoscuți de arestina proteinei adaptoare, care la rândul său activează căile metabolice de semnalizare intracelulară și inițiază endocitoza receptorilor în câteva minute. Receptorii de pe suprafața celulei sunt îndepărtați prin endocitoză și preluați de endozomi. De aici, receptorii sunt transportați mai departe către lizozomi înainte de a fi distruși sau returnați la membrana plasmatică (recirculare), unde sunt gata să transmită următorul semnal.

Activarea prelungită a receptorului (ceasul) reduce, de asemenea, sinteza noilor proteine ​​receptor prin afectarea transcripției, stabilității ARN și traducerii. În general, aceste procese protejează celula de supra-stimulare, dar reduc și efectul medicamentelor agoniste. Cu administrarea prelungită sau repetată a agonistului, efectele obținute scad (tahifilaxie). Odată cu introducerea β2-simpatomimeticelor sub formă de perfuzie pentru a preveni travaliul prematur, efectul tocolitic este redus constant.

Împotriva acestui proces, doza de medicament este de obicei crescută doar pentru o perioadă scurtă de timp, până când tahicardia în creștere datorată activării receptorilor β cardiaci nu limitează creșterea suplimentară a dozei.

Receptorii alfa și beta

Farmacoterapia bolii hipotonice

Medicamente care cresc tonusul vascular

Medicamentul acțiunii centrale.

Medicamente care stimulează sistemul nervos periferic:

- stimulente ale receptorilor alfa și beta adrenergici;

- stimulente ale receptorilor alfa, beta și dopamină.

Medicamente cu efect predominant miotrop.

Droguri cu acțiune centrală

Acest grup include psihostimulanți, analeptici și medicamente tonice, care pot crește indirect tonusul vascular. Deoarece efectul hipertensiv al acestor medicamente nu caracterizează efectul farmacologic principal, farmacologia clinică a acestora nu este luată în considerare în această secțiune..

Medicamente care stimulează sistemul nervos periferic

Stimulanți ai receptorilor alfa și beta adrenergici

ADRENALINA (epinefrina) este un simpatomimetic direct care acționează asupra receptorilor alfa și beta adrenergici. În concentrații fiziologice, adrenalina afectează doar vasele de sânge, dilatând arterele mușchilor scheletici, creierului și ușor - inimii, ceea ce contribuie la adaptarea la creșterea activității fizice și mentale. La concentrații mai mari, îngustează, de asemenea, arteriolele și venulele din piele și organele abdominale, ceea ce determină o creștere ascuțită, deși pe termen scurt, a tensiunii arteriale sistolice și diastolice și o creștere a revenirii venoase. Fiind un beta-adrenostimulant, medicamentul are un efect bronhodilatator pronunțat, pozitiv inotrop, cronotrop și batmotropic, scade tonusul și slăbește motilitatea gastro-intestinală, crește glicogenoliza în ficat și alte țesuturi, inhibă eliberarea insulinei din celulele pancreatice, ceea ce duce la creșterea nivelului de glucoză din sânge ( Tabelul 1). Odată cu pornirea / introducerea normotonicii, se constată o încetinire reflexă a ritmului cardiac.

Timpul de debut al acțiunii, dezvoltarea efectului maxim și durata acțiunii depind de doza și căile de administrare a medicamentului. Cu utilizarea prelungită și frecventă, se dezvoltă toleranța, care dispare atunci când este anulată. Injecția IV nu este recomandată, deoarece poate duce la gangrenă din cauza reacției vasoconstrictoare pronunțate. De asemenea, sunt descrise necroza tisulară atunci când adrenalina este injectată subcutanat în același loc. După injecții s / c și i / m, bronhodilatația se notează după 3-10 minute cu maxim - după 20 de minute, după inhalare - după 1 minut. Cu administrarea sublinguală, efectul apare după 5-10 minute și durează până la 2 ore. Midriaza, când este instilată în sacul conjunctival, se observă după câteva minute și durează câteva ore. Cu glaucom cu unghi deschis, presiunea intraoculară scade într-o oră.

Farmacocinetica. Nu are activitate atunci când este administrat pe cale orală datorită distrugerii sale rapide. Este metabolizat în terminațiile nervilor simpatici, în ficat și alte țesuturi, trecând în substanțe inactive (conjugate cu acid sulfuric și, într-o măsură mai mică, cu acid glucuronic).

Efectele farmacologice ale simpatomimeticelor

efectul

(în special vasele pielii, rinichilor, intestinelor).

spasm muscular radial (midriază).

scăderea motilității și tonului.

eliberarea histaminei, MRS-A.

efecte pozitive crono-, ino-, batmo- și dromotropice.

scăderea motilității și tonului.

efecte pozitive crono-, ino-, batmo- și dromotropice.

dilatare (în special la nivelul mușchilor scheletici, ficatului)

scăderea eliberării de histamină, MRS.

Indicații: hipotensiune arterială cu BCC conservat; bronhospasm necontrolat de efedrină sau de alți beta-stimulanți; șoc anafilactic; Tulburări de conducere AV.

În timpul tratamentului, este necesar să se controleze indicatorii hemodinamicii centrale și periferice, a ritmului cardiac, a nivelului de glucoză și acid lactic în plasma sanguină..

Contraindicații. Cu leziuni organice ale vaselor creierului, inimii, diabetului zaharat, hipertensiunii arteriale, parkinsonismului, hipertiroidiei, medicamentul poate fi prescris numai din motive de sănătate și sub strictă supraveghere medicală.

Efectele secundare se manifestă prin amețeli, înroșirea feței, greață (mai rar vărsături), tremurături, somn slab, dificultăți de respirație, transpirație crescută, slăbiciune.

Interacțiunea cu alfa-blocanții, nitrații duce la scăderea efectului presor al adrenalinei. Anestezicele generale cresc sensibilitatea miocardului la medicament și, atunci când sunt administrate concomitent, pot crește frecvența cardiacă. Cu o întâlnire combinată cu agenți hipoglicemianți, efectul acestora din urmă slăbește, drept urmare este necesară ajustarea dozelor lor. Administrarea combinată cu antidepresive triciclice îmbunătățește efectul presor al adrenalinei.

EFEDRIN (Efalon) este un stimulent indirect al receptorilor alfa și beta adrenergici. Acțiunea medicamentului este asociată cu deplasarea norepinefrinei de la capetele presinaptice ale nervilor simpatici, inhibarea recaptării sale, o creștere a sensibilității receptorilor adrenergici la norepinefrină și adrenalină și eliberarea adrenalinei din cortexul suprarenal. În plus, are proprietăți de stimulare alfa directe neglijabile. Poate crește eliberarea presinaptică a acetilcolinei, inhibă eliberarea histaminei în reacția antigen-anticorp.

Farmacodinamica. Stimulând receptorii alfa-adrenergici (Tabelul 1), efedrina este mai slabă, dar mai lungă decât adrenalina, crește tensiunea arterială sistolică. Administrarea repetată de doze mari de efedrină (40-60 mg / zi timp de 3-4 zile) duce la epuizarea rezervelor de noradrenalină și dezvoltarea rezistenței (tahifilaxie). În același timp, dozele de 10-20 mg, chiar și cu utilizare prelungită, nu cauzează dezvoltarea rezistenței, deoarece depozitele de catecodamine din sinapse au timp să se refacă. Medicamentul are un efect relaxant asupra mușchilor netezi ai bronhiilor. Efectul bronhodilatator după administrarea i / m apare după 10-15 minute și durează până la 3 ore. Când este administrat pe cale orală, efectul începe mai târziu - după 45-60 de minute și durează până la 5-6 ore. De asemenea, durata efectelor cardiace și vasculare nu depășește 4 ore. Când se administrează intravenos, durata efectelor cardiace și presoare este de 1 oră. Are un efect slab stimulator asupra conducerii impulsurilor în sinapsă neuromusculară. Stimulează sistemul nervos central acționând asupra sistemului reticular. Provoacă midriaza. Relaxează mușchii netezi ai uterului, crește tonusul sfincterului vezicii urinare (excitația receptorilor alfa-adrenergici), relaxează m. detnisor urinae. Constricționează vasele circulației pulmonare, care pot perturba schimbul de gaze din plămâni. Crește metabolismul, are un efect redus asupra nivelului de zahăr din sânge.

Farmacocinetica. Efedrina este bine absorbită după administrarea orală și intramusculară. Absorbția crește după masă. Medicamentul este relativ rezistent la acțiunea enzimei monoaminooxidazei (MAO), este metabolizat lent în ficat și este excretat predominant de rinichi nemodificat și cu urină acidă - până la 90% în 24 de ore, cu urină alcalină - până la 30%. Timpul de înjumătățire este de 3-6 ore (în funcție de doza și pH-ul urinei, de exemplu, la pH = 5 este de 3 ore, la pH = 6 - 6 ore). Odată cu numirea efedrinei, nu se respectă dinamica parametrilor farmacocinetici, ceea ce indică faptul că rezistența se dezvoltă numai în raport cu efectele farmacodinamice ale medicamentului.

Indicații: prevenirea și tratamentul astmului bronșic; ameliorarea atacurilor de bronhospasm, însoțită în principal de simptome de umflare a mucoasei bronșice; sub formă de picături pentru tratamentul simptomatic al răcelii comune (în acest caz, tahifilaxia se poate dezvolta rapid și sunt posibile efecte sistemice); pentru prevenirea și tratamentul hipotensiunii; pentru prevenirea asistolei ventriculare în blocada AV, sindromul sinusului bolnav; cu narcolepsie; cu enurezis nocturn; pentru tratamentul miasteniei gravis; pentru a reduce durerea în dismenoree; pentru a dilata pupila.

O doză unică orală variază de la 25 la 50 mg, poate fi prescrisă de până la 6-8 ori pe zi. Cu administrare intramusculară sau subcutanată, doza nu trebuie să fie mai mare de 25-50 mg, cu administrare intravenoasă (lent) - nu mai mult de 25 mg.

Contraindicații: hipertensiune arterială, ateroscleroză severă a vaselor creierului, a inimii, a bolii coronariene, hipertiroidism, insomnie, hipertrofie de prostată. Pacienții vârstnici au o sensibilitate crescută la efedrină. Medicamentul este parțial excretat în laptele matern, care trebuie amintit atunci când îl prescrie mamelor care alăptează. Pacienții cu hipersensibilitate la amfetamine și amine biogene sunt, de asemenea, hiperreactivi la efedrină.

Efecte secundare: Poate provoca tremurături ușoare și palpitații, aritmii. Medicamentul, având un efect semnificativ asupra sistemului nervos central, provoacă anxietate, neliniște, insomnie, agitație, greață și vărsături; unii copii au somnolență paradoxală; la bărbații în vârstă, retenție urinară.

Interacţiune. Formează compuși insolubili cu sulfonamide, amidopirină, iod, decoct de rădăcină de lemn dulce. Cu adrenalina crește durata acțiunii bronhodilatatoare. Când este administrat împreună cu inhibitori MAO și reserpină, este posibilă o creștere bruscă a tensiunii arteriale; cu beta-blocante - scăderea acțiunii bronhodilatatoare. Prezintă antagonism narcoticelor, analgezicelor și altor medicamente care deprimă sistemul nervos central. Combinația cu alfa-blocante elimină efectul presor al efedrinei.

Clasificarea blocanților adrenergici și efectul acestora asupra corpului masculin

Astăzi, blocantele adrenergice sunt utilizate în mod activ în diferite domenii ale farmacologiei și medicinei. Farmaciile vând o varietate de linii de medicamente pe baza acestor substanțe. Cu toate acestea, pentru propria dvs. siguranță, este important să cunoașteți mecanismul lor de acțiune, clasificare și efecte secundare..

Ce sunt receptorii adrenergici

Corpul este un mecanism bine coordonat. Conexiunea dintre creier și organele periferice, țesuturi este asigurată de semnale speciale. Transmiterea unor astfel de semnale se bazează pe receptori speciali. Când un receptor se leagă de ligandul său (o anumită substanță care recunoaște acest receptor special), acesta asigură o transmisie suplimentară a semnalului, în timpul căreia sunt activate enzimele specifice.

Un exemplu de astfel de perechi (receptor-ligand) sunt receptorii adrenergici-catecolaminele. Acestea din urmă includ adrenalina, norepinefrina, dopamina (precursorul lor). Există mai multe tipuri de receptori adrenergici, fiecare dintre aceștia declanșând propria cascadă de semnalizare, în urma căreia apar modificări fundamentale în corpul nostru..

Receptorii alfa adrenergici includ receptorii alfa1 și alfa2 adrenergici:

  1. Receptorul adrenergic alfa1 este localizat în arteriole, asigură spasmul acestora, crește presiunea, reduce permeabilitatea vasculară.
  2. Receptorul adrenergic alfa 2 scade tensiunea arterială.

Receptorii beta adrenergici includ receptorii adrenergici beta1, beta2, beta3:

  1. Receptorul adrenergic Beta1 îmbunătățește contracțiile inimii (atât frecvența, cât și puterea), crește tensiunea arterială.
  2. Receptorul adrenergic beta2 crește cantitatea de glucoză care intră în sânge.
  3. Receptorul adrenergic beta3 este localizat în țesutul adipos. Când este activat, generează energie și îmbunătățește producția de căldură.

Receptorii adrenergici alfa1 și beta1 leagă norepinefrina. Receptorii Alpha2 și beta2 leagă atât noradrenalina, cât și adrenalina (receptorii adrenergici beta2 sunt mai buni la captarea adrenalinei).

Mecanisme de acțiune farmaceutică asupra receptorilor adrenergici

Există două grupuri de medicamente fundamental diferite:

  • stimulente (sunt adrenomimetice, agoniști);
  • blocante (antagoniști, adrenolitice, blocante adrenergice).

Acțiunea agoniștilor alfa 1 adrenergici se bazează pe stimularea receptorilor adrenergici, în urma cărora apar modificări în organism.

Lista medicamentelor:

  • oximetazolină;
  • ibopamină;
  • cocaină;
  • sydnofen.

Acțiunea adrenoliticelor se bazează pe inhibarea receptorilor adrenergici. În acest caz, modificările diametral opuse sunt declanșate de receptorii adrenergici..

Lista medicamentelor:

  • yohimbină;
  • pindolol;
  • esmolol.

Astfel, adrenoliticele și adrenomimeticele sunt substanțe antagoniste.

Clasificarea blocanților adrenergici

Taxonomia adrenoliticelor se bazează pe tipul de receptor adrenergic pe care acest inhibitor îl inhibă. În consecință, există:

  1. Blocanți alfa, care includ blocanți alfa1 și blocanți alfa2.
  2. Blocante beta, care includ blocante beta1 și blocante beta2.

Blocanții adrenergici pot inhiba unul sau mai mulți receptori. De exemplu, substanța pindodol blochează receptorii adrenergici beta1 și beta2 - astfel de blocanți adrenergici sunt numiți neselectivi; Substanța Esmolod acționează numai asupra receptorului beta-1 adrenergic - un astfel de adrenolitic se numește selectiv.

Un număr de beta-blocante (acetobutolol, oxprenolol și altele) au un efect stimulator asupra receptorilor beta-adrenergici, acestea sunt adesea prescrise persoanelor cu bradicardie.

Această abilitate se numește activitate simpatică internă (ICA). Prin urmare, o altă clasificare a medicamentelor - cu ICA, fără ICA. Această terminologie este utilizată în principal de medici..

Mecanisme de acțiune a blocantelor adrenergice

Acțiunea cheie a blocanților alfa adrenergici este capacitatea lor de a interacționa cu receptorii adrenergici ai inimii și vaselor de sânge, „opriți-i”.

Blocanții adrenergici se leagă de receptori în locul liganzilor lor (adrenalină și norepinefrină), ca urmare a acestei interacțiuni competitive, provoacă un efect complet opus:

  • diametrul lumenului vaselor de sânge scade;
  • crește tensiunea arterială;
  • mai multă glucoză intră în sânge.

Astăzi, există diferite medicamente bazate pe alfa adrenoblackers, care au atât proprietăți farmacologice comune pentru această linie de medicamente, cât și foarte specifice..

Este evident că diferite grupuri de blocante au efecte diferite asupra corpului. Există, de asemenea, mai multe mecanisme pentru munca lor..

Alfa-blocantele împotriva receptorilor alfa1 și alfa2 sunt utilizate în principal ca vasodilatatoare. O creștere a lumenului vaselor de sânge duce la o îmbunătățire a alimentării cu sânge a organului (de obicei medicamentele din acest grup sunt destinate să ajute rinichii și intestinele), presiunea este normalizată. Cantitatea de sânge venos din vena cavă superioară și inferioară scade (acest indicator se numește revenire venoasă), ceea ce reduce sarcina pe inimă.

Medicamentele alfa-blocante au devenit utilizate pe scară largă pentru tratamentul pacienților sedentari și a pacienților obezi. Blocanții alfa împiedică dezvoltarea bătăilor reflexe ale inimii.

Iată câteva dintre efectele cheie:

  • descărcarea mușchiului inimii;
  • normalizarea circulației sângelui;
  • dificultăți de respirație reduse;
  • absorbția accelerată a insulinei;
  • presiunea în circulația pulmonară scade.

Beta-blocantele neselective sunt destinate în principal combaterii bolilor coronariene. Aceste medicamente reduc probabilitatea de a dezvolta infarct miocardic. Capacitatea de a reduce cantitatea de renină din sânge se datorează utilizării alfa-blocantelor în hipertensiune.

Beta-blocantele selective sprijină activitatea mușchiului inimii:

  1. Normalizați ritmul cardiac.
  2. Promovează acțiunea antiaritmică.
  3. Au efect antihipoxic.
  4. Izolați zona necrozei într-un atac de cord.

Blocantele beta sunt adesea prescrise persoanelor cu suprasolicitare fizică și mentală.

Indicații pentru utilizarea alfa-blocantelor

Există o serie de simptome și patologii de bază în care alfa-blocantele sunt prescrise pacientului:

  1. Cu boala Raynaud (apar spasme în vârfurile degetelor, în timp, degetele se umflă și se cianurează; se pot dezvolta ulcere).
  2. Pentru dureri de cap acute și migrene.
  3. Când apare o tumoare activă hormonal în rinichi (în celulele cromafinei).
  4. Pentru tratamentul hipertensiunii.
  5. La diagnosticarea hipertensiunii arteriale.

Există, de asemenea, o serie de boli, tratamentul cărora se bazează pe blocante adrenergice..

Domenii cheie în care se utilizează blocante adrenergice: urologie și cardiologie.

Blocante adrenergice în cardiologie

Notă! Conceptele sunt adesea confundate: hipertensiune și hipertensiune. Hipertensiunea este o boală care devine adesea cronică. Cu hipertensiune arterială, sunteți diagnosticat cu o creștere a tensiunii arteriale (tensiune arterială), tonus general. O creștere a tensiunii arteriale este - hipertensiunea arterială. Astfel, hipertensiunea este un simptom al unei boli, cum ar fi hipertensiunea. Cu o hipertensiune arterială constantă la o persoană, riscul de accident vascular cerebral, atac de cord crește..

Utilizarea adenoblocantelor alfa pentru hipertensiune a fost de multă vreme inclusă în practica medicală. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se utilizează terazosina, un blocant adrenergic alfa1. Este un blocant adrenergic selectiv utilizat, deoarece sub influența sa ritmul cardiac crește într-o măsură mai mică.

Elementul principal al acțiunii antihipertensive a alfa-blocantelor este blocada impulsurilor nervoase vasoconstrictoare. Datorită acestui fapt, lumenul din vasele de sânge crește, iar tensiunea arterială este normalizată..

Important! Cu terapia antihipertensivă, amintiți-vă că există capcane în tratamentul hipertensiunii arteriale: în prezența alfa-blocantelor, tensiunea arterială scade inegal. Efectul hipotonic predomină în poziție verticală, prin urmare, la schimbarea posturii, pacientul își poate pierde cunoștința.

Blocanții adrenergici sunt utilizați și pentru criza hipertensivă și bolile cardiace hipertensive. Cu toate acestea, în acest caz, acestea au un efect concomitent. Este necesar consultul medicului.

Important! Alfa-blocantele singure nu vor face față hipertensiunii arteriale, deoarece acționează în primul rând asupra vaselor de sânge mici (prin urmare, ele sunt mai des utilizate pentru tratarea bolilor circulației cerebrale și periferice). Efectul antihipertensiv este mai caracteristic beta-blocantelor.

Blocante adrenergice în urologie

Adrenoliticele sunt utilizate în mod activ în tratamentul celei mai frecvente patologii urologice - prostatita..

Utilizarea blocantelor adrenergice pentru prostatită se datorează capacității lor de a bloca receptorii alfa-adrenergici în mușchii netezi ai prostatei și ai vezicii urinare. Medicamente precum tamsulosin și alfuzosin sunt utilizate pentru tratarea prostatitei cronice și a adenomului de prostată.

Acțiunea blocanților nu se limitează la lupta împotriva prostatitei. Medicamentele stabilizează fluxul de urină, datorită căruia produsele metabolice și bacteriile patogene sunt eliminate din organism. Pentru a obține efectul complet al medicamentului, este necesar un curs de două săptămâni.

Contraindicații

Există o serie de contraindicații pentru utilizarea blocanților adrenergici. În primul rând, este predispoziția individuală a pacientului la aceste medicamente. Pentru blocul sinusal sau sindromul nodului sinusal.

În prezența bolilor pulmonare (astm bronșic, boală pulmonară obstructivă), este contraindicat și tratamentul cu blocante adrenergice. Cu boli hepatice severe, ulcere, diabet zaharat de tip I..

Acest grup de medicamente este, de asemenea, contraindicat la femei în timpul sarcinii și în timpul alăptării..

Blocantele pot provoca o serie de reacții adverse frecvente:

  • greaţă;
  • lesin;
  • probleme cu scaunul;
  • ameţeală;
  • hipertensiune (la schimbarea poziției).

Pentru blocantul adrenergic alfa-1, sunt caracteristice următoarele efecte secundare (de natură individuală):

  • scăderea tensiunii arteriale;
  • creșterea frecvenței cardiace;
  • defocalizarea vederii;
  • umflarea membrelor;
  • sete;
  • erecție dureroasă sau, dimpotrivă, o scădere a excitării și a dorinței sexuale;
  • dureri de spate și piept.

Blocanții receptorilor alfa-2 duc la:

  • apariția unui sentiment de anxietate;
  • scăderea frecvenței urinării.

Blocanții receptorilor alfa1 și alfa2 provoacă în plus:

  • hiperreactivitate care duce la insomnie;
  • durere la nivelul extremităților inferioare și inimii;
  • apetit slab.

Receptorii adrenergici și sinapsele

O sursă:
Goodman & Gilman Clinical Pharmacology Volume 1.
Editor: Profesorul A.G. Editura Gilman: Practică, 2006.

Conţinut

  • 1 Transmisie adrenergică
    • 1.1 Sinteza, depozitarea, eliberarea și inactivarea catecolaminelor
  • 2 Clasificarea receptorilor adrenergici
  • 3 Baza moleculară a funcționării receptorilor adrenergici
    • 3.1 Structura receptorilor adrenergici
    • 3.2 Receptorii beta-adrenergici
    • 3.3 Receptorii alfa-adrenergici
  • 4 Localizarea receptorilor adrenergici
  • 5 Desensibilizare
    • 5.1 Desensibilizarea heterologă
    • 5.2 Desensibilizarea omologă
  • 6 Citiți și

Transmisia adrenergică [editați | editează codul]

Transmiterea efectelor adrenergice se efectuează folosind catecolamine, care includ: 1) mediatorul celor mai simpatice fibre postganglionice și unii neuroni centrali, norepinefrina, 2) cel mai important mediator al sistemului extrapiramidal, precum și unele căi mezocorticale și mezolimbice la mamifere, dopamină, 3) hormonul principal al adrenului adrenalină.

În ultimii ani, un număr imens de lucrări au fost dedicate catecolaminelor și compușilor apropiați acestora. Acest lucru se datorează, în special, faptului că interacțiunile dintre catecolaminele endogene și o serie de medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii, tulburărilor mintale etc. sunt extrem de importante pentru practica clinică. Aceste medicamente și interacțiuni vor fi discutate în detaliu în capitolele următoare. Aici vom analiza fiziologia, biochimia și farmacologia transmisiei adrenergice..

Sinteza, stocarea, eliberarea și inactivarea catecolaminelor [editați | editează codul]

Sinteză. Ipoteza despre sinteza adrenalinei din tirozină și secvența etapelor acestei sinteze (Fig. 6.3) a fost prezentată pentru prima dată de Blashko în 1939. De atunci, toate enzimele relevante au fost identificate, caracterizate și clonate (Nagatsu, 1991). Este important ca toate aceste enzime să nu aibă specificitate absolută și, prin urmare, alte substanțe și medicamente endogene pot intra, de asemenea, în reacțiile catalizate de acestea. Astfel, decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici (DOPA-decarboxilaza) poate cataliza nu numai conversia DOPA în dopamină, ci și 5-hidroxitriptofan în serotonină (5-hidroxitriptamină) și metildopa în a-metildopamină; acesta din urmă, sub acțiunea dopaminei-β-monooxigenazei (dopamina-β-hidroxilazei), se transformă într-un „fals mediator” - a-metilnoradrenalina.

Reacția limitativă pentru sinteza catecolaminelor este considerată a fi hidroxilarea tirozinei (Zigmond și colab., 1989). Enzima tirozin hidroxilază (tirozin-3-monooxigenază) care catalizează această reacție este activată prin stimularea neuronilor adrenergici sau a celulelor medularei suprarenale. Această enzimă servește ca un subrat al protein kinazei A (dependentă de AMPc), protein kinazei Ca2 + -calmodulin-dependente și protein kinazei C. Se crede că fosforilarea sa de către protein kinaze duce la o creștere a activității sale (Zigmond și colab., 1989; Daubner și colab., 1992)... Acesta este un mecanism important pentru îmbunătățirea sintezei catecolaminelor cu activitate nervoasă simpatică crescută. În plus, stimularea acestor nervi este însoțită de o creștere întârziată a expresiei genei tirozinei hidroxilazei. Există dovezi că această creștere se poate datora schimbărilor la diferite niveluri - transcripție, procesare ARN, reglarea stabilității ARN, translație și stabilitate a enzimei în sine (Kumer și Vrana, 1996). Semnificația biologică a acestor efecte constă în faptul că odată cu eliberarea crescută a catecolaminelor, nivelul acestora este menținut în terminațiile nervoase (sau celulele medularei suprarenale). În plus, activitatea tirozinei hidroxilazei poate fi suprimată de catecolamine prin mecanismul modificării alosterice; astfel, feedback-ul negativ funcționează aici. Au fost descrise mutații ale genei tirozinei hidroxilazei la om (Wevers și colab., 1999).

Descriere pentru fig. 6.3. Sinteza catecolaminelor. Enzimele (în italice) și cofactorii sunt afișate în dreapta săgeților. Ultima etapă (formarea adrenalinei) are loc numai pe medula suprarenală și pe unii neuroni ai trunchiului cerebral care conțin adrenalină..

Cunoștințele noastre despre mecanismele și localizarea proceselor de sinteză, stocare și eliberare a catecolaminelor în celulă se bazează pe studiul organelor cu inervație simpatică și medulare suprarenale. În ceea ce privește organele cu inervație simpatică, aproape toată noradrenalina conținută în acestea este localizată în fibrele nervoase - la câteva zile după tăierea nervilor simpatici, rezervele sale sunt complet epuizate. În celulele medulare suprarenale, catecolaminele se găsesc în așa-numitele granule de cromafină (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Acestea sunt vezicule care conțin nu numai catecolamine în concentrație extrem de mare (aproximativ 21% din greutatea uscată), ci și acid ascorbic, ATP și o serie de proteine ​​- cromogranine, dopamină-β-monooxigenază, encefaline, neuropeptidă Y și altele. Interesant este faptul că fragmentul N-terminal al cromograninei A, vasostatin-1, are proprietăți antibacteriene și antifungice (Lugardon și colab., 2000). La sfârșitul nervilor simpatici, s-au găsit 2 tipuri de vezicule: mari cu electroni densi, corespunzătoare granulelor de cromafină și cele mici cu electroni densi, care conțin norepinefrină, ATP și dopamină-β-monooxigenază legată de membrană..

Principalele mecanisme de sinteză, stocare, eliberare și inactivare a catecolaminelor sunt prezentate în Fig. 6.4. În neuronii adrenergici, enzimele responsabile de sinteza norepinefrinei se formează în corp și sunt transportate de-a lungul axonilor până la capete. Hidroxilarea tirozinei cu formarea DOPA și decarboxilarea DOPA cu formarea dopaminei (Fig. 6.3) are loc în citoplasmă. Apoi, aproximativ jumătate din dopamina formată este transferată prin transport activ în veziculele care conțin dopamină-β-monooxigenază, iar aici dopamina este transformată în norepinefrină. Restul dopaminei suferă mai întâi dezaminare (cu formarea acidului 3,4-dihidroxifenilacetic), apoi O-metilare (cu formarea acidului homovanilic). În medula suprarenală există 2 tipuri de celule care conțin catecolamină: cu norepinefrină și adrenalină. Acestea din urmă conțin enzima feniletanolamină-N-metiltransferază. În aceste celule, norepinefrina lasă granulele de cromafină în citoplasmă (aparent, prin difuzie) și aici este metilată de enzima indicată până la adrenalină. Acesta din urmă reintră în granule și este stocat în ele până la eliberare. La adulți, adrenalina reprezintă aproximativ 80% din toate catecolaminele din medula suprarenală; restul de 20% este în principal norepinefrină (von Euler, 1972).

Descriere pentru fig. 6.4. Principalele mecanisme de sinteză, stocare, eliberare și inactivare a catecolaminelor. Se oferă o reprezentare schematică a finalului simpatic. Tirozina este transferată prin transport activ la axoplasmă (A), unde este convertită în DOPA, apoi în dopamină (B) sub acțiunea enzimelor citoplasmatice. Acesta din urmă intră în vezicule, unde se transformă în noradrenalină (B). Potențialul de acțiune determină intrarea în terminalul Ca2 + (neprezentat), ceea ce duce la fuziunea veziculelor cu membrana presinaptică și la eliberarea de norepinefrină (D). Acesta din urmă activează receptorii α- și β-adrenergici ai celulei postsinaptice (D) și pătrunde parțial în ea (criza extra neuronală); în acest caz, pare a fi inactivat prin conversia COMT la normetanefrina. Mecanismul principal al inactivării norepinefrinei este recaptarea sa de către terminalul presinaptic (E) sau captarea neuronală. Norepinefrina eliberată în fanta sinaptică poate interacționa și cu receptorii α2-adrenergici presinaptici (G), suprimându-și propria eliberare (linia punctată). Alți mediatori (de exemplu, peptide și ATP) pot fi prezenți și în terminalul adrenergic - în aceleași vezicule ca norepinefrina sau în vezicule separate. AR - receptor adrenergic, DA - dopamină, NA - norepinefrină, NM - normetanefrină, P - peptidă

Principalul factor care reglează rata de sinteză a adrenalinei (și, prin urmare, rezerva secretorie a medularei suprarenale) sunt glucocorticoizii produși de cortexul suprarenal. Acești hormoni, prin sistemul portalului suprarenalian, intră în concentrație mare direct în celulele cromafinei medulare și induc sinteza feniletanolaminei-N-metiltransferazei în ele (Fig. 6.3). Sub acțiunea glucocorticoizilor, activitatea tirozinei hidroxilazei și a dopaminei-β-monooxigenazei crește și în medulă (Carroll și colab., 1991; Viskupic și colab., 1994). Prin urmare, un stres suficient de îndelungat, care determină o creștere a secreției de ACTH, duce la o creștere a sintezei hormonilor și a medularei corticale (în principal cortizol) și suprarenale..

Acest mecanism funcționează numai la mamifere (inclusiv la oameni) în care celulele cromafine ale medularei sunt în întregime înconjurate de celulele cortexului. La burbot, de exemplu, cromafina și celulele secretoare de steroizi sunt situate în glande separate care nu sunt conectate între ele, iar adrenalina nu este secretată. În același timp, feniletanolamina-N-metiltransferaza la mamifere a fost găsită nu numai în glandele suprarenale, ci și într-un număr de alte organe (creier, inimă, plămâni), adică este posibilă sinteza extra-suprarenală a adrenalinei (Kennedy și Ziegler, 1991; Kennedy și colab., 1993).

Rezervele de norepinefrină din capetele fibrelor adrenergice sunt completate nu numai datorită sintezei sale, ci și datorită recaptării norepinefrinei eliberate. În majoritatea organelor, recaptarea este cea care oprește acțiunea noradrenalinei. În vasele de sânge și alte țesuturi, unde scindurile sinaptice ale sinapselor adrenergice sunt suficient de largi, rolul recaptării norepinefrinei nu este atât de mare - o parte semnificativă a acesteia este inactivată de captarea extra neuronală (vezi mai jos), clivaj enzimatic și difuzie. Atât recaptarea norepinefrinei în terminațiile adrenergice, cât și intrarea acesteia în veziculele sinaptice din axoplasmă merg împotriva gradientului de concentrație al acestui mediator și, prin urmare, sunt efectuate folosind două sisteme de transport active care includ purtătorii corespunzători. Depozitare. Datorită faptului că catecolaminele sunt depozitate în vezicule, eliberarea lor poate fi controlată destul de precis; în plus, acestea nu sunt afectate de enzimele citoplasmatice și nu se scurg în mediu. Sistemele de transport ale monoaminelor biogene sunt bine studiate (Schuldiner, 1994). Asimilarea de catecolamine și ATP de către granulele de cromafină izolate pare a se datora gradientelor de pH și potențial create de H + -ATPaza. Transferul cu bule a unei molecule de monoamină este însoțit de eliberarea a doi protoni (Browstein și Hoffman, 1994). Transportul monoaminelor este relativ neselectiv. De exemplu, același sistem este capabil să transporte dopamină, norepinefrină, adrenalină, serotonină, precum și meta-1'1-benzilguanidină, o substanță utilizată pentru diagnosticul izotopic al tumorilor din celulele cromafine ale feocromocitomului (Schuldiner, 1994). Transportul vezicular al aminei este inhibat de reserpină; sub acțiunea acestei substanțe, rezervele de catecolamine sunt epuizate în terminațiile simpatice și în creier. Mai multe ADNc legate de sistemele de transport vezicular au fost identificate prin metode de clonare moleculară. Au dezvăluit cadre de citire deschise, sugerând codificarea proteinelor cu 12 domenii transmembranare. Aceste proteine ​​trebuie să fie omoloage cu alte proteine ​​de transport, de exemplu, proteine ​​purtătoare care mediază rezistența la medicamente în bacterii (Schuldiner, 1994). Modificările exprimării acestor proteine ​​pot juca un rol important în reglarea transmisiei sinaptice (Varoqui și Erickson, 1997).

Catecolaminele (de exemplu, norepinefrina), introduse în sângele animalelor, se acumulează rapid în organele cu inervație simpatică abundentă, în special în inimă și splină. În acest caz, catecolaminele marcate se găsesc în terminații simpatice; organele simpatice nu acumulează catecolamine (vezi recenzia lui Browstein și Hoffman, 1994). Aceste date și alte date au sugerat prezența unui sistem de transport al catecolaminei în membrana neuronului simpatic. S-a dovedit că acest sistem depinde de Na + și este blocat selectiv de unele medicamente, inclusiv cocaină și antidepresive triciclice, cum ar fi imipramina. Are o afinitate mare pentru noradrenalină și ceva mai puțin pentru adrenalină. Izoprenalina beta-adrenostimulantă sintetică nu este tolerată de acest sistem. Absorbția neuronală de catecolamină a fost, de asemenea, denumită captare de tip 1 (Iversen, 1975). Purificarea proteinelor și clonarea moleculară au identificat mai mulți transportori foarte specifici de mediatori, în special transportori cu afinitate ridicată de dopamină, norepinefrină, serotonină și un număr de aminoacizi (Amara și Kuhar, 1993; Browstein și Hoffman, 1994; Masson și colab., 1999). Toate aparțin unei largi familii de proteine, care au în comun, de exemplu, 12 domenii transmembranare. Aparent, specificitatea purtătorilor de membrană este mai mare decât cea a veziculelor. În plus, acești purtători servesc drept puncte de intrare pentru substanțe precum cocaina (un transportor de dopamină) și fluoxetina (un transportator de serotonină).

Așa-numitele simpatomimetice indirecte (de exemplu, efedrină și tiramină) își exercită efectele indirect, de obicei provocând eliberarea de norepinefrină din terminațiile simpatice. Astfel, principiul activ în numirea acestor medicamente este norepinefrina în sine. Mecanismele de acțiune ale simpatomimeticelor indirecte sunt complexe. Toți aceștia se leagă de purtători care asigură absorbția neuronală a catecolaminelor și, împreună cu ei, trec în axoplasmă; în acest caz, purtătorul se deplasează către suprafața interioară a membranei și astfel devine disponibil pentru norepinefrină (difuzarea facilitată de schimb). În plus, aceste medicamente induc eliberarea de norepinefrină din vezicule, concurând cu aceasta pentru sistemele de transport vezicular. Reserpina, care epuizează depozitele de norepinefrină veziculară, blochează și transportul vezicular, dar, spre deosebire de simpatomimetice indirecte, intră în terminal prin difuzie simplă (Bonish și Trendelenburg, 1988).

Atunci când se prescriu simpatomimetice indirecte, se observă adesea dependență (tahifilaxie, desensibilizare). Deci, când luați din nou tiramină, eficacitatea acestuia scade destul de repede. În schimb, administrarea repetată de noradrenalină nu este însoțită de o scădere a eficacității. Mai mult, dependența de tiramină este eliminată. Nu există o explicație definitivă pentru aceste fenomene, deși au fost exprimate unele ipoteze. Una dintre ele este că fracția de norepinefrină deplasată de simpatomimetice indirecte este mică în comparație cu rezervele totale ale acestui neurotransmițător în terminalele adrenergice. Se presupune că această fracțiune corespunde veziculelor situate în apropierea membranei și din ele noradrenalina este deplasată de simpatomimeticul indirect mai puțin activ. Oricum ar fi, simpatomimeticele indirecte nu provoacă ieșirea de la capătul dopaminei-β-monooxigenazei și pot acționa într-un mediu fără calciu, ceea ce înseamnă că efectul lor nu este asociat cu exocitoza.

Există, de asemenea, un sistem de absorbție extra neuronală a catecolaminelor (convulsii tip 2), care are o afinitate scăzută pentru norepinefrină, ușor mai mare pentru adrenalină și chiar mai mare pentru izoprenalină. Acest sistem este omniprezent: se găsește în celulele gliei, ficatului, miocardului și altora. Convulsiile extraneuronale nu sunt blocate de imipramină și cocaină. În condiții de absorbție neuronală intactă, rolul său este aparent nesemnificativ (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Poate că este mai important pentru îndepărtarea catecolaminelor din sânge decât pentru inactivarea catecolaminelor eliberate de terminațiile nervoase..

Eliberare. Succesiunea evenimentelor în urma cărora se eliberează adrenalină din terminațiile adrenergice sub acțiunea unui impuls nervos nu este complet clară. În medula suprarenală, factorul declanșator este acțiunea acetilcolinei secretată de fibrele preganglionare asupra receptorilor N-colinergici ai celulelor cromafinei. În acest caz, are loc depolarizarea locală, Ca2 intră în celulă, iar conținutul granulelor de cromafină (adrenalină, ATP, unele neuropeptide și precursorii acestora, cromogranine, dopamină-β-monooxigenază) sunt eliberate prin exonitoză. În terminalele adrenergice, intrarea Ca2 + prin canalele de calciu cu tensiune joacă, de asemenea, un rol cheie în conjugarea depolarizării membranei presinaptice (potențial de acțiune) și a eliberării de norepinefrină. Blocarea canalelor de calciu de tip N determină o scădere a AN, aparent prin suprimarea eliberării de noradrenalină (Bowersox și colab., 1992). Mecanismele exocitozei declanșate de calciu implică proteine ​​foarte conservate care asigură atașarea veziculelor la membrana celulară și degranularea acestora (Aunis, 1998). O creștere a tonusului simpatic este însoțită de o creștere a concentrației de dopamină-β-monooxigenază și cromogranine în sânge. Acest lucru sugerează că exocitoza veziculară este implicată în eliberarea de noradrenalină atunci când nervii simpatici sunt iritați..

Dacă sinteza și recaptarea norepinefrinei nu sunt perturbate, atunci chiar și iritarea prelungită a nervilor simpatici nu duce la epuizarea acestui neurotransmițător. Dacă crește nevoia de eliberare a norepinefrinei, atunci intră în joc mecanismele de reglare. vizează, în special, activarea tirozinei hidroxilazei și a dopaminei-β-monooxigenazei (vezi mai sus).

Inactivare. Încetarea acțiunii norepinefrinei și adrenalinei se datorează: 1) recaptării prin terminații nervoase, 2) difuziei din fisura sinaptică și captării extra neuronale, 3) scindării enzimatice. Aceasta din urmă se datorează a două enzime principale - MAO și COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). În plus, catecolaminele sunt degradate de sulfotransferaze (Dooley, 1998). În același timp, rolul decuplării enzimatice în sinapsă adrenergică este mult mai mic decât în ​​cel colinergic, iar recaptarea joacă primul loc în inactivarea catecolaminelor. Acest lucru este evident, de exemplu, din faptul că blocanții recaptării catecolaminelor (cocaină, imipramină) sporesc semnificativ efectele norepinefrinei, în timp ce inhibitorii MAO și COMT sunt foarte slabi. MAO joacă un rol în distrugerea norepinefrinei prinse în axoplasmă. COMT (în special în ficat) este esențial pentru inactivarea catecolaminelor endogene și exogene din sânge.

MAO și COMT sunt răspândite în organism, inclusiv în creier. Concentrația lor este mai mare în ficat și rinichi. În același timp, COMT este aproape absent în neuronii adrenergici. Aceste două enzime diferă, de asemenea, prin localizarea lor intracelulară: MAO este predominant asociată cu membrana exterioară a mitocondriilor (inclusiv în terminațiile adrenergice), iar COMT este localizat în citoplasmă. Toți acești factori determină modul în care catecolaminele se vor degrada în condiții diferite, precum și mecanismele de acțiune ale unui număr de medicamente. Au fost identificate două izoenzime MAO (MAO A și MAO B), iar raportul lor în diferiți neuroni ai sistemului nervos central și în diferite organe variază foarte mult. Există inhibitori selectivi ai acestor două izoenzime (capitolul 19). Inhibitori ireversibili ai MAO A cresc biodisponibilitatea tiraminei, găsită în mai multe alimente; întrucât tiramina îmbunătățește eliberarea de noradrenalină din terminațiile simpatice, este posibilă o criză hipertensivă atunci când aceste medicamente sunt combinate cu produse care conțin tiramină. Inhibitorii selectivi MAO B (de exemplu, selegilina) și inhibitorii reversibili selectivi MAO A (de exemplu, moclobemida) sunt mai puțin susceptibili de a provoca această complicație (Volz și Geiter, 1998; Wouters, 1998). Inhibitorii MAO sunt utilizați pentru a trata boala Parkinson și depresia (capitolele 19 și 22).

Cea mai mare parte a adrenalinei și norepinefrinei care intră în sânge - fie din medula suprarenală, fie din terminațiile adrenergice - este metilată prin COMT pentru a forma metanefrină și respectiv normetanefrină (Figura 6.5). Norepinefrina, eliberată sub acțiunea anumitor medicamente (de exemplu, reserpina) din vezicule în axoplasmă, este inițial dezaminată de MAO la 3,4-hidroxi aldehidă; acesta din urmă este redus de aldehid reductază la 3,4-dihidroxifeniletilenglicol sau oxidat de aldehid dehidrogenază la acid 3,4-dihidroximandelic. Principalul metabolit al catecolaminelor excretate în urină este acidul 3-metoxi-4-hidroximandelic, care este adesea (deși imprecis) denumit acid mandilic vanilil. Metabolitul corespunzător al dopaminei, care nu conține o grupare hidroxil în lanțul lateral, este acidul homovanilic. Alte reacții ale metabolismului catecolaminelor sunt prezentate în Fig. 6.5. Măsurarea concentrațiilor de sânge și urină ale catecolaminelor și ale metaboliților acestora este un instrument important de diagnostic pentru feocromocitom (catecolamine care secretă tumori).

Inhibitorii MAO (de exemplu, pargilina și nialamida) pot determina o creștere a concentrației de norepinefrină, dopamină și serotonină în creier și alte organe, care se manifestă printr-o varietate de efecte fiziologice. Suprimarea activității COMT nu este însoțită de reacții izbitoare. În același timp, s-a dovedit că inhibitorul COMT entacaponei este destul de eficient în boala Parkinson (Chong și Mersfelder, 2000; vezi și capitolul 22).

Descriere pentru fig. 6.5. Metabolismul catecolaminelor. Atât MAO, cât și COMT sunt implicate în inactivarea catecolaminelor, dar secvența acțiunii lor poate fi diferită. În primul caz, metabolismul catecolaminelor începe cu dezaminarea oxidativă de către MAO; În acest caz, adrenalina și norepinefrina sunt mai întâi transformate în 3,4-hidroxi-aldehidă, care este apoi fie redusă la 3,4-dihidroxifeniletilenglicol, fie oxidată la 3,4-dihidroxi-aldehidă. Prima reacție a celei de-a doua căi este metilarea lor cu COMT la metanefrină și, respectiv, normetanefrină. Apoi, a doua enzimă acționează (în primul caz - COMT, în al doilea - MAO), iar principalii metaboliți excretați în urină sunt formați - 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol și acid 3-metoxi-4-hidroximindal (vanilil mandelic). 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicolul liber este transformat în mare măsură în acid mandilic vanilil. 3,4-dihidroxifenil-etilen glicol și, într-o oarecare măsură, aminele O-metilate și catecolaminele pot fi conjugate cu sulfați sau glucuronide. Axelrod, 1966 etc..

Clasificarea receptorilor adrenergici [modifica | editează codul]

Pentru a naviga prin uimitoarea varietate de efecte ale catecolaminelor și a altor substanțe adrenergice, este necesar să cunoaștem bine clasificarea și proprietățile receptorilor adrenergici. Elucidarea acestor proprietăți și a acelor procese biochimice și fiziologice influențate de activarea diferiților receptori adrenergici au ajutat la înțelegerea diverselor și, uneori, aparent contradictorii reacții ale diferitelor organe la catecolamine. Toți receptorii adrenergici au o structură similară între ei (vezi mai jos), dar sunt asociați cu diferite sisteme de mediatori secundari și, prin urmare, activarea lor duce la consecințe fiziologice diferite (Tabelele 6.3 și 6.4).

Pentru prima dată, presupunerea existenței diferitelor tipuri de receptori adrenergici a fost făcută de Alquist (Ahlquist, 1948). Acest autor se bazează pe diferențele în reacțiile fiziologice la adrenalină, norepinefrină și alte substanțe apropiate acestora. S-a știut că acești agenți pot, în funcție de doză, organ și substanța specifică, să provoace atât contracția, cât și relaxarea mușchilor netezi. Deci, norepinefrina are un puternic efect stimulator asupra lor, dar slab - inhibitor, și izoprenalină - invers; adrenalina are ambele efecte. În acest sens, Alqvist a sugerat utilizarea notației a și β pentru receptori, a căror activare duce, respectiv, la contracția și relaxarea mușchilor netezi. Excepția este mușchii netezi ai tractului gastrointestinal - activarea ambelor tipuri de receptori determină de obicei relaxarea lor. Activitatea adrenostimulanților în raport cu receptorii β-adrenergici scade în seria izoprenalină> adrenalină norepinefrină și în raport cu receptorii α-adrenergici - în seria adrenalină> norepinefrină ”isoprenalină (Tabelul 6.3). Această clasificare a fost confirmată de faptul că unii blocanți (de exemplu, fenoxibenzamina) elimină efectul nervilor simpatici și al adrenostimulanților numai asupra receptorilor α-adrenergici, în timp ce alții (de exemplu, propranolol) - asupra receptorilor β-adrenergici.

Ulterior, receptorii β-adrenergici au fost împărțiți în subtipurile β1 (în special, în miocard) și β2 (în mușchii netezi și în majoritatea celulelor). Aceasta s-a bazat pe faptul că adrenalina și norepinefrina au același efect asupra receptorilor β1-adrenergici, dar adrenalina acționează de 10-50 ori mai puternic asupra receptorilor β2-adrenergici (Lands și colab., 1967). Au fost dezvoltați blocanți selectivi ai receptorilor β1- și β2-adrenergici (capitolul 10). Ulterior, a fost izolată o genă care codifică al treilea subtip de receptori β-adrenergici, β3 (Emorine și colab., 1989; Granneman și colab., 1993). Deoarece receptorii β3-adrenergici sunt de aproximativ 10 ori mai sensibili la norepinefrină decât la adrenalină și relativ rezistenți la acțiunea blocanților precum propranololul, aceștia pot fi responsabili de reacțiile atipice ale unor organe și țesuturi la catecolamine. Astfel de țesuturi includ, în special, țesut adipos. În același timp, rolul receptorilor β3-adrenergici în reglarea lipolizei la om nu este încă clar (Rosenbaum și colab., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist și colab., 1993). Există o ipoteză că o predispoziție la obezitate sau diabet zaharat non-insulinodependent în unele grupuri de populație poate fi asociată cu un polimorfism al acestei gene receptor (Arner și HofTstedt, 1999). De interes este posibilitatea utilizării blocantelor β3-adrenergice selective în tratamentul acestor boli (Weyeretal., 1999).

Receptorii alfa-adrenergici sunt, de asemenea, clasificați în subtipuri. Primul motiv pentru această subdiviziune a fost dovada că norepinefrina și alte α-adrenostimulante pot suprima dramatic eliberarea de norepinefrină din neuroni (Starke, 1987; vezi și Fig. 6.4). Dimpotrivă, unii blocanți α duc la o creștere semnificativă a cantității de norepinefrină eliberată în timpul stimulării nervilor simpatici. S-a dovedit că acest mecanism de suprimare a eliberării de norepinefrină în conformitate cu principiul feedback-ului negativ este mediat de receptorii a-adrenergici, care diferă prin proprietățile lor farmacologice de cele situate pe organele efectoare. Acești receptori adrenergici presinaptici au fost denumiți a2, iar receptorii adrenergici postsinaptici clasici au fost numiți a (Langer, 1997). Clonidina și alți alți adrenostimulanți au un efect mai puternic asupra receptorilor α2-adrenergici și, de exemplu, fenilefrină și metoxamină, asupra receptorilor α1-adrenergici. Există puține date despre prezența receptorilor α1-adrenergici presinaptici în neuronii sistemului nervos autonom. În același timp, receptorii α2-adrenergici au fost găsiți în multe țesuturi și pe structuri postsinaptice și chiar în afara sinapselor. Astfel, activarea receptorilor a2-adrenergici postsinaptici din creier duce la o scădere a tonusului simpatic și, aparent, determină în mare măsură efectul hipotensiv al clonidinei și al medicamentelor similare (capitolul 10). În acest sens, conceptul de receptori exclusiv presinaptici a2-adrenergici și receptori post-sinaptici a1-adrenergici ar trebui considerat învechit (Tabelul 6.3).

Mai multe subgrupuri au fost identificate prin metode de clonare moleculară în ambele subtipuri de receptori α-adrenergici (Bylund, 1992). S-au găsit trei subgrupuri ale unui, -adrenoreceptori (a1A, a1B și a1D; Tabelul 6.5), care diferă prin proprietățile lor farmacologice, structura și distribuția lor în organism. În același timp, trăsăturile lor funcționale au fost greu studiate. Dintre receptorii a2-adrenergici, s-au distins și 3 subgrupuri a2B și a2C; filă. 6.5), diferind ca distribuție în creier. Este posibil ca cel puțin receptorii a2A-adrenergici să joace rolul autoreceptorilor presinaptici (Aantaa și colab., 1995; Lakhlani și colab., 1997).

Baza moleculară a funcționării receptorilor adrenergici [modifica | editează codul]

Aparent, reacțiile la activarea tuturor tipurilor de receptori adrenergici sunt mediate de proteinele G, care determină formarea de mesageri secundari sau o modificare a permeabilității canalelor ionice. După cum sa discutat în cap. 2, astfel de sisteme includ 3 componente proteice principale - un receptor, o proteină G și o enzimă sau canal efector. Consecințele biochimice ale activării receptorilor adrenergici sunt în mare parte aceleași cu receptorii M-colinergici (vezi mai sus și tabelul 6.4).

Structura receptorilor adrenergici [modifica | editează codul]

Receptorii adrenergici sunt o familie de proteine ​​înrudite. În plus, acestea sunt similare din punct de vedere structural și funcțional cu un număr mare de alți receptori cuplați cu proteina G (Lefkowitz, 2000), de la receptorii M-colinergici la proteina fotoreceptor rodopsină (capitolul 2). Studiile de legare a ligandilor, utilizarea etichetelor specifice și mutageneza țintită au arătat că domeniile transmembranare conservate sunt de o importanță cheie pentru afinitatea receptorilor pentru liganzi (Strader și colab., 1994; Hutchins, 1994). Aparent, ei creează un fel de buzunar de ligand, similar cu cel format de domeniile transmembranare ale rodopsinei pentru retina legată covalent de acesta. În diferite modele, catecolaminele sunt situate în acest buzunar, fie paralel (Strader și colab., 1994), fie perpendicular (Hutchins, 1994) pe suprafața membranei. Descifrarea structurii cristaline a rodopsinei a făcut posibilă confirmarea mai multor ipoteze cu privire la structura receptorilor cuplați la proteinele G (Palczewski și colab., 2000).

Receptorii beta-adrenergici [editați | editează codul]

Secvența de aminoacizi a domeniilor transmembranare (care formează buzunarul presupus pentru adrenalină și norepinefrină) a tuturor celor trei subtipuri de receptori β-adrenergici a fost similară cu 60%. Metoda mutagenezei direcționate în receptorul β2-adrenergic a dezvăluit aminoacizi care interacționează cu grupuri funcționale individuale ale moleculelor de catecolamină.

Activarea tuturor receptorilor β-adrenergici duce la o creștere a activității adenilat ciclazei prin proteina Gs (Capitolul 2; Taussig și Gilman, 1995). În același timp, cAMP se acumulează, protein kinaza A este activată și numeroase proteine ​​celulare sunt fosforilate și activate (vezi mai jos). În plus, proteina Gs acționează direct asupra canalelor lente de calciu ale membranei de suprafață a celulelor inimii și a mușchilor scheletici, crescând probabilitatea deschiderii lor. Acest lucru creează o oportunitate suplimentară pentru reglarea funcției acestor organe..

Protein kinaza A (proteina kinază dependentă de AMPc) este în general considerată ținta principală a AMPc. Într-o formă inactivă, este un tetramer de două subunități de reglare (R) și două subunități catalitice (C) - Legarea de AMPc la aceasta duce la o scădere de 10.000-100.000 de ori a afinității subunităților de reglare pentru subunități catalitice, detașarea subunităților de reglare și activarea subunităților catalitice (Francis și Corbin, 1994; Smith și colab., 1999). Proteina kinază activă A fosforilează diverse proteine ​​celulare, ceea ce duce la efectele caracteristice activării receptorilor β-adrenergici. După încetarea acțiunii protein kinazei A, proteinele sunt defosforilate de fosfoprotein fosfataze. Specificitatea reacțiilor catalizate de protein kinaza A se datorează faptului că este asociată cu anumite zone ale membranelor celulare. La rândul său, această legătură este mediată de așa-numitele proteine ​​de ancorare ale protein kinazei A (Edwards și Scott, 2000).

Un exemplu tipic și bine cunoscut al acestei secvențe de reacții este activarea fosforilazei hepatice. Această enzimă catalizează reacția care limitează viteza glicogenolizei - conversia glucozei în glucoză-1-fosfat. Activarea sa are loc după cum urmează: protein kinaza A fosforilează fosforilază kinază și, la rândul său, fosforilează și astfel activează fosforilaza. Datorită acestei cascade de reacții de fosforilare, are loc o creștere semnificativă a semnalului: este suficient să se activeze doar câțiva receptori β-adrenergici, astfel încât după un timp scurt se formează un număr mare de molecule de fosforilază active..

Concomitent cu activarea fosforilazei hepatice, protein kinaza A fosforilează și astfel inactivează o altă enzimă, glicogen sintetaza. Această enzimă catalizează transferul reziduurilor de glucoză din UDP-glucoză în glicogen, iar inactivarea sa este însoțită de inhibarea formării acestuia din urmă. Astfel, AMPc nu numai că îmbunătățește formarea glucozei din glicogen, ci și suprimă sinteza acestuia; ambele duc la mobilizarea glucozei din ficat.

Reacții similare duc la activarea lipazei sensibile la hormoni (triglicerid lipază) și la mobilizarea acizilor grași liberi din țesutul adipos. Această lipază este fosforilată și astfel activată de protein kinaza A. Astfel, catecolaminele conduc la eliberarea de substraturi suplimentare pentru metabolismul oxidativ.

În inimă, activarea receptorilor β-adrenergici are efecte inotrope și cronotrope pozitive. Atunci când acești receptori sunt stimulați în cardiomiocite, concentrația de AMPc crește și se intensifică fosforilarea proteinelor precum troponina și fosfolambanul. Acest lucru poate afecta atât fluxurile intracelulare de Ca3 +, cât și efectele acestui ion. În plus, proteina Gs poate acționa direct pe canalele lente de calciu, crescând probabilitatea deschiderii lor..

Receptorii alfa-adrenergici [editați | editează codul]

Secvența de aminoacizi a tuturor celor 6 subgrupuri de receptori α-adrenergici a fost stabilită pe baza structurii a trei gene ale receptorilor α1-adrenergici (α1A, α1B și a1D; Zhong și Miimeman, 1999) și trei gene ale receptorilor α2-adrenergici (aM, a2B și a2C); Bylund. S-a dovedit că această secvență este în concordanță cu schema larg răspândită a receptorilor cu șapte domenii transmembranare, cuplate cu proteinele G. Deși receptorii α-adrenergici nu sunt la fel de bine studiați ca receptorii β-adrenergici, structura lor și relația sa cu afinitatea ligandului și activarea proteinelor G sunt în general aceleași ca și pentru receptorii β-adrenergici (a se vedea mai sus) și alți receptori cuplați la Proteine ​​G (cap. 2). Secvența de aminoacizi a domeniilor transmembranare a tuturor celor trei subgrupuri ale receptorilor adrenergici și a celor trei subgrupuri ale receptorilor a2-adrenergici a fost similară cu 75%.

În același timp, receptorii ar și a2-adrenergici nu sunt mai asemănători între ei decât receptorii a- și β-adrenergici (cu 30 și, respectiv, 40%).

Receptorii alfa2-adrenergici. După cum puteți vedea din tabel. 6.4, receptorii a2-adrenergici pot fi asociați cu o varietate de efectori (Aantaa și colab., 1995; Bylund, 1992). Primul efect descoperit al activării acestor receptori a fost inhibarea adenilat ciclazei. Cu toate acestea, în unele cazuri, dimpotrivă, se observă o creștere a activității acestei enzime, mediată fie de subunitățile Py ale proteinei G, fie de stimularea directă slabă a proteinei Gs. Rolul fiziologic al creșterii activității adenilat ciclazei nu este clar. Activarea receptorilor a2-adrenergici duce la deschiderea canalelor de potasiu dependente de proteina G și, în consecință, la hiperpolarizare. Activarea receptorilor a2-adrenergici poate fi, de asemenea, însoțită de o scădere a probabilității de a deschide canale lente de calciu; acest mecanism este mediat de proteinele G0. Alte efecte ale activării acestor receptori includ o accelerare a schimbului de Na + / H +, o creștere a activității fosfolipazei Cp2 și formarea acidului arahidonic, o creștere a hidrolizei fosfoinosililor și o creștere a concentrației intracelulare de Ca. Ultimul mecanism se datorează contracției mușchilor netezi sub influența a2-adrenostimulanților. În plus, s-a demonstrat că activarea a2-adrenoreceptorilor poate duce la stimularea protein kinazelor activate de mitogen, aparent prin eliberarea complexului Py din proteinele G sensibile la toxina pertussis (Della Rocca și colab., 1997; Richman și Regan, 1998 ). Acest mecanism și alte mecanisme similare determină activarea tirozin kinazelor și a întregului lanț ulterior de evenimente (similar receptorilor peptidici cuplați cu tirozin kinazele). Deci, receptorii a2-adrenergici pot declanșa mai multe sisteme de transmitere a semnalului intracelular, dar rolul fiecăruia dintre ei în consecințele activării acestor receptori nu este încă clar. Cel mai important rol în inhibarea eliberării norepinefrinei din terminațiile simpatice și în scăderea mesajului central simpatic (care duce la scăderea tensiunii arteriale) îl joacă adrenoreeptorii a2A (MacMillan și colab., 1996; Docheity, 1998; Kable și colab., 2000). În plus, acești receptori mediază parțial efectul sedativ al adrenostimulanților selectivi a2 și capacitatea lor de a reduce doza necesară de anestezice inhalatorii (Lakhlani și colab., 1997).

Receptorii alfa1-adrenergici. Acești receptori sunt, de asemenea, asociați cu o varietate de mecanisme de semnalizare intracelulară. Cea mai importantă dintre ele este eliberarea de Ca2 * din reticulul endoplasmatic în citoplasmă. Aparent, acest lucru se datorează activării fosfolipazei Cβ de către proteina Gq. La rândul său, fosfolipaza Cβ determină hidroliza fosfoinozidelor de membrană cu formarea a doi mediatori secundari, DAG și IF3. Acesta din urmă, acționând asupra receptorului corespunzător, determină eliberarea de Ca din reticulul endoplasmatic; DAH este un activator puternic al protein kinazei C (Berridge, 1993), care este activat în plus de calciu. Modificările activității protein kinazelor - nu numai protein kinaza C, ci și, de exemplu, o serie de proteine ​​kinaze dependente de Ca2 + -modmodulină (Dempsey și colab., 2000; Braun și Schulmanm, 199S) - este o componentă importantă a răspunsului la activarea receptorilor a1-adrenergici. Astfel, la unele specii de animale, receptorii a1-adrenergici stimulează mobilizarea glucozei din ficat; aceasta se realizează, în primul rând, datorită activării fosforilazei kinazei de către calciul eliberat și, în al doilea rând, datorită fosforilării de către protein kinaza C și, în consecință, inactivării glicogenului sintetază. În general, protein kinaza C fosforilează multe substraturi, inclusiv proteine ​​de membrană care formează canale ionice, pompe și schimbătoare (de exemplu, Ca2 + -ATPaza). Poate că aceste mecanisme sunt implicate în reglarea permeabilității ionice..

Stimularea receptorilor a1-adrenergici duce, de asemenea, la activarea fosfolipazei A2 și la formarea acidului arahidonic. Metabolizarea acestuia prin căile ciclooxigenazei și lipoxigenazelor este însoțită de formarea prostaglandinelor și, respectiv, a leucotrienelor (capitolul 26). Alfa1-adrenostimulanții (inclusiv adrenalina) determină o creștere a activității fosfolipazei A2 în multe țesuturi și culturi celulare, ceea ce indică importanța acestei căi. Sub acțiunea fosfolipazei D, acidul fosfatidic se formează din lecitină (fosfatidilcolină). Acesta din urmă poate juca rolul unui al doilea mediator, provocând eliberarea de calciu din reticulul endoplasmatic, dar, în plus, se transformă în DAG. Recent, s-a arătat că fosfolipaza D servește ca punct de aplicare al factorului ribosilant ADP (ARF), ceea ce înseamnă că poate juca un rol în reglarea transportului intracelular al macromoleculelor. În cele din urmă, există dovezi că în mușchiul neted, activarea receptorilor a-adrenergici afectează canalele de calciu lente prin intermediul proteinelor G.

În majoritatea mușchilor netezi, o creștere a concentrației intracelulare de Ca + determină o scădere datorită activării protein kinazelor dependente de calciu, de exemplu, kinazei Ca2 + -calmodulin-dependente ale lanțurilor ușoare de miozină (în mușchiul neted, contracția este declanșată tocmai prin fosforilarea acestor lanțuri; Stull și colab., 1990) Pe de altă parte, în mușchii netezi ai tractului gastro-intestinal, o creștere a concentrației intracelulare de Ca3 * la activarea receptorilor a1-adrenergici duce, dimpotrivă, la relaxare - ca urmare a deschiderii canalelor de potasiu dependente de Ca2 + și a hiperpolarizării (McDonald și colab., 1994).

Ca și în cazul receptorilor a2-adrenergici, există suficiente dovezi pentru a crede că stimularea receptorilor a1-adrenergici duce la activarea proteinelor kinazei activate de mitogen și a altor proteine ​​kinazice (de exemplu, fosfatidilinozitol-3-kinaza) care reglează creșterea și proliferarea celulelor (Dorn și Brown, 1999; Gutkind, 1998). Astfel, stimularea prelungită a acestor receptori sporește creșterea cardiomiocitelor și a mușchilor netezi vasculari..

Localizarea receptorilor adrenergici [edita | editează codul]

Receptorii presinaptici a2 și β2-adrenergici joacă un rol important în reglarea eliberării norepinefrinei din terminalele simpatice. În plus, receptorii presinaptici a2-adrenergici pot suprima eliberarea altor mediatori din neuronii centrali și periferici. Receptorii post-sinaptici a2 și β2-adrenergici se găsesc pe multe tipuri de neuroni din creier. La periferie, receptorii post-sinaptici a2-adrenergici se găsesc pe mușchii netezi ai vaselor și ale altor organe (activarea acestor receptori duce la contracția mușchilor netezi), lipocite și celule epiteliale secretoare (în intestin, rinichi și glande endocrine). Receptorii β2-adrenergici postsinaptici sunt prezenți în miocardul de lucru (activarea lor este însoțită de un efect inotrop pozitiv), asupra mușchilor netezi ai vaselor de sânge și ale altor organe (activarea este însoțită de relaxare). Ambii receptori adrenergici a2 și β2 sunt adesea localizați în zone îndepărtate de terminalele adrenergice. Cel mai adesea, astfel de receptori extrasinaptici se găsesc pe mușchii netezi vasculari și pe celulele sanguine (trombocite și leucocite); pot fi activate în principal de catecolamine din sânge (adrenalină).

Receptorii post-sinaptici a1 și β1-adrenergici, dimpotrivă, în organele periferice sunt de obicei localizați direct în regiunea terminațiilor adrenergice și, prin urmare, sunt activate în principal de un mediator eliberat din aceste terminații. Sunt abundente și în creierul mamiferelor..

Distribuția subgrupurilor individuale de receptori adrenergici a1 și a2 (vezi mai sus) nu este pe deplin înțeleasă. Folosind hibridizarea fluorescentă in situ pentru a detecta receptorii ARN și folosind anticorpi specifici pentru subgrupuri individuale de receptori, s-a demonstrat că receptorii a2A-adrenergici din creier pot fi atât presinaptici, cât și postsinaptici. Aceste și alte date sugerează că receptorii acestui subgrup joacă rolul autoreceptorilor presinaptici în neuronii adrenergici centrali (Aantaa și colab., 199S; Lakhlani și colab., 1997). Prin metode similare, s-a constatat că receptorii α1A-adrenergici predomină în mușchii netezi ai prostatei (Walden și colab., 1997).

Desensibilizare [editați | editează codul]

Efectul pe termen lung al catecolaminelor asupra țesutului este însoțit de o scădere treptată a reacției la acestea. Acest fenomen, numit dependență, refractare, tahifilaxie și desensibilizare, limitează semnificativ durata și eficacitatea catecolaminelor și a substanțelor similare (capitolul 2). Desensibilizarea este cunoscută pe scară largă, dar mecanismele sale nu sunt pe deplin înțelese. Au fost studiate în detaliu pe exemplul receptorilor β-adrenergici, a căror activare duce la formarea AMPc.

Există dovezi că amploarea răspunsului țesutului la catecolamine este reglementată la diferite niveluri, inclusiv receptori, proteine ​​G, adenilat ciclază și fosfodiesterază. Astfel, desensibilizarea se poate datora unor mecanisme diferite; în consecință, se poate manifesta în moduri diferite. Uneori (în special cu modificări la nivelul receptorilor), se referă doar la β-adrenostimulanți. Aceasta este așa-numita desensibilizare omologă. În alte cazuri, ca răspuns la acțiunea β-adrenostimulantului, răspunsul la multe substanțe care îmbunătățesc sinteza AMPc cuplat cu receptorul este redus. Această desensibilizare se numește heterologă; poate fi cauzată și de modificări la nivelul receptorului, dar poate afecta și alte etape ale cascadei de semnalizare intracelulară.

Unul dintre cele mai importante mecanisme pentru reglarea rapidă a funcției receptorilor β-adrenergici este fosforilarea acestor receptori atunci când sunt stimulați de un ligand. Ca urmare, sensibilitatea receptorilor la catecolamine scade. Această fosforilare se poate datora proteinelor kinaze diferite, dar consecințele sale sunt aceleași - legarea receptorului de proteina Gs este decuplată și, în consecință, activarea adenilat ciclazei scade..

Desensibilizare heterologă [editați | editează codul]

Una dintre protein kinaze care fosforilează receptorii cuplați cu proteina G este proteina kinaza A. După cum sa menționat deja, este activată de AMPc, care este produsă de adenilat ciclază; acesta din urmă, la rândul său, este activat prin stimularea receptorilor β-adrenergici. Astfel, protein kinaza A oferă feedback negativ: ca răspuns la stimulare, receptorii β-adrenergici sunt fosforilați și desensibilizați (Hausdorff și colab., 1990). S-a demonstrat că fosforilarea receptorilor β2-adrenergici are loc în regiunea distală a celei de-a treia bucle intracelulare și în regiunea proximală a domeniului intracelular (C-terminal) (Fig. 6.6). Desensibilizarea heterologă se datorează fosforilării celei de-a treia regiuni a buclei intracelulare (Clark și colab., 1989). Aparent, acest lucru schimbă conformația receptorului și, în consecință, perturbă conexiunea sa cu proteina Gs.

Descriere pentru fig. 6.6. Situri de fosforilare β2-adrenoreceptoare. Pe partea extracelulară, sunt prezentate punțile disulfură putative între cele două bucle extracelulare și, în regiunea domeniului extracelular (N-terminal), sunt prezentate două situri caracteristice ale glicozilării acidului aspartic (PR). Pe partea citoplasmatică, sunt prezentate locurile de fosforilare de către protein kinaza A și receptorii kinazei P-adrenergici. Fosforilarea domeniului intracelular (C-terminal) de către kinaza receptorilor p-adrenergici duce la conexiunea cu receptorul p-arrestin și la întreruperea legării receptorului la proteina G. Acest mecanism stă la baza desensibilizării omoloage, în timp ce fosforilarea prin protein kinază A duce la desensibilizarea heterologă (vezi text). Figura în zig-zag arată grupul palmitoil legat covalent în receptorul p2-adrenergic cu Cis341. CBA - kinaza β-adrenoreceptorilor, PKA - protein kinaza A. Collins și colab., 1992.

Desensibilizare omologă [editați | editează codul]

O protein kinază specială, kinaza receptorului β-adrenergic, fosforilează numai acești receptori și numai atunci când un stimulent este asociat cu aceștia (Benovic și colab., 1986). S-a dovedit că aparține unei familii de cel puțin șase kinaze receptor cuplate la proteinele G. Aceste kinaze, care formează familia kinazei receptorilor cuplați la proteina G (GRK), fosforilează și, prin urmare, reglează funcția numeroșilor receptori din această familie. Deoarece kinazele familiei GRK acționează numai asupra receptorilor activi asociați cu stimulente, acestea oferă desensibilizare omologă - ligand-specifică. Structura tuturor kinazelor din familia GRK este similară (Krupnick și Benovic, 1998; Pitcher și colab., 1998). Un exemplu de astfel de kinaze este kinaza GRK1, numită anterior rodopsin kinază. Această enzimă reglează funcția proteinei fotoreceptoare rodopsină. Kinaza GRK1 se găsește predominant în tije și conuri și, de exemplu, GRK2 kinaza se găsește într-o mare varietate de celule. Pentru o lene reală, kinaza GRKI este singura kinază din această familie pentru care a fost stabilit un substrat (rodopsina); pentru restul kinazelor din familia GRK nu s-a găsit nicio asociere clară cu unul sau alt receptor. Β-adrenoreceptorii activați de stimulanți interacționează cu proteina Gs, provocând decăderea acesteia în subunitatea a și complexul Py (capitolul 2). Acesta din urmă rămâne fixat pe membrana celulară prin intermediul unui reziduu lipidic (geranil-geranil) și, în același timp, promovează aparent legarea la membrana kinazei receptorului β-adrenergic (kinaza GRK I) sau stabilizează această legătură. Acest lucru asigură fosforilarea receptorului β-adrenergic cuplat și activat stimulant, care are loc în regiunea mai multor reziduuri de serină în apropierea fragmentului C-terminal (Fig. 6.6).

Domeniul care leagă complexul Ru este prezent și în kinaza GRK3. Kinazele GRK4 și GRK6 conțin un reziduu de acid palmitic, iar kinaza GRK5 conține două domenii majore de legare a fosfolipidelor (Krupnick și Benovic, 1998). Kinazele din familia GRK fosforilează mulți alți receptori cuplați cu proteina G (inclusiv receptori adrenergici a1A și a2A, receptori trombinici, receptori angiotensină) și alte proteine. Inhibitorii kinazelor familiei GRK pot reduce severitatea desensibilizării, iar supraexprimarea kinazelor familiei GRK în cardiomiocite reduce răspunsul lor la β-adrenostimulanți (Koch și colab., 1995). Interesant este că o scădere a acestui răspuns este frecventă în insuficiența cardiacă și există dovezi că acești pacienți au o expresie crescută a kinazelor familiei GRK în miocard (Lingerer și colab. 1993).

Dacă fosforilarea receptorului cuplat cu proteina G de protein kinaza A duce direct la desensibilizare, atunci fosforilarea de la sine a kinazelor din familia GRK este evident insuficientă. Se crede că ar trebui să existe o altă reacție în care o anumită proteină se combină cu un receptor fosforilat și, prin modificare alosterică, blochează interacțiunea acesteia cu proteina G. De fapt, vorbim despre o întreagă familie de proteine ​​care acționează în mod similar la mulți receptori (Krupnick și Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). În cazul receptorilor cuplați cu proteina G, această proteină se numește p-arrestin (din engleză arrest - a reține, a opri), iar în cazul celulelor fotoreceptoare, pur și simplu arestină. Fosforilarea receptorului accelerează dramatic legarea acestuia de arrestine. Această legare joacă un rol critic în reglarea răspunsurilor celulare la activarea receptorilor..

În plus, efectul asupra receptorilor stimulanților determină o internalizare rapidă (în câteva minute) reversibilă a receptorilor și o scădere mai lentă (în câteva ore) a numărului acestora. Semnificația internalizării nu este pe deplin clară. Există dovezi că joacă un rol în unele (Daaka și colab., 1998), dar nu în toate cazurile de stimulare a protein kinazelor activate de mitogen ca răspuns la activarea receptorilor cuplați ai proteinei G (Schramm și Limbird, 1999; Pierce și colab., 2000). Din punct de vedere cantitativ, semnificația internalizării pentru desensibilizare poate fi mică, în special, deoarece în multe celule, în etapele dintre activarea receptorului β-adrenergic și reacțiile finale ale proteinelor efectoare, are loc o creștere semnificativă a semnalului. Cu toate acestea, există dovezi că, după internalizare, receptorii pot fi defosforilați și restabiliți sensibilitatea lor la stimulente. O scădere a numărului de receptori duce la desensibilizarea pe termen lung. Nu există nicio îndoială că este mediat de mai multe mecanisme, inclusiv modificări ale ratei de rotație a receptorilor, transcrierea genelor acestora și stabilitatea ARNm-ului lor. Aceste procese sunt complexe și nu sunt pe deplin înțelese (Collins și colab., 1992).

Există dovezi ale internalizării și scăderii numărului de receptori a2-adrenergici, deși aceste procese diferă foarte mult între subgrupurile lor (Saunders și Limbird, 1999; Heck și Bylund, 1998). În plus, o serie de studii au descoperit internalizarea și fosforilarea după activarea stimulatorului și a receptorilor α-adrenergici (Wang și colab., 1997; Diviani și colab., 1997; Garcia-Sainz și colab., 2000).

Mai Multe Detalii Despre Tahicardie

Dizolvarea și scindarea unui cheag de sânge se efectuează utilizând un proces precum tromboliza. Se efectuează în mod natural sau artificial (medicamente). În primul caz, enzimele din sânge descompun mici cheaguri.

Ce este indicele de protrombinăIndicatorul PTI ajută la evaluarea eficienței sistemului de hemostazăIndicele de protrombină (PTI) este un test pentru studiul sistemului hemostatic.

Tot conținutul iLive este revizuit de experți medicali pentru a se asigura că este cât se poate de exact și de fapt posibil.Avem îndrumări stricte pentru selectarea surselor de informații și ne conectăm doar la site-uri web de renume, instituții de cercetare academică și, acolo unde este posibil, cercetări medicale dovedite.

Anemia este considerată una dintre cele mai frecvente boli din lume. Poate fi atât o problemă independentă, cât și un sindrom în diferite boli. Din acest articol veți afla cele mai importante informații care vă vor ajuta să recunoașteți simptomele bolii, să le faceți față mai repede și să preveniți dezvoltarea acesteia.

StimulareLocalizaremușchii bronșici
arterele marispasm (+)
arteriolespasm (++)
venulespasm (+++)
miometru
iris
vezica urinara
splină
mastocitele
trombocitemiocard
țesut adipos
rinichimușchii bronșici
arteriole
mușchi scheletic
ficat
miometru
Pancreas
mastocitele